+
Valproate Tossicità farmacocinetica VPA è generalmente assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale (GI). concentrazione sierica di picco (Cmax) viene registrato in 1-4 ore. Negli Stati Uniti, 5 preparazioni di VPA sono disponibili per la somministrazione orale. Questi prodotti sono stati confrontati a digiuno individui che ricevono una dose di 250 mg. Misure che includevano il tempo di Cmax (Tmax), che rappresenta il tasso di assorbimento, sono stati ottenuti. Grandi sono state riscontrate differenze tra le varie preparazioni, come segue: VPA sciroppo - 34,2 mg / l; 0,9 ore VPA capsula - 31,4 mg / l; 2,2 ore Sodio valproato rivestimento enterico compresse a rilascio ritardato - 26.0 mg / L; 3,4 ore Sodio valproato a rilascio prolungato (Divalproex-ER) tablet - 11,8 mg / l; 19.7 ore Queste differenze possono anche aumentare, o cambiare drasticamente, in un ambiente overdose. Clinicamente, il tablet valproato-ER è stato trovato per causare i ritardi più lunghi a livelli di picco nelle impostazioni overdose. misurazioni seriali che documentano le concentrazioni VPA in declino o prolungata osservazione sono raccomandati per determinare se lo scarico o il collocamento psichiatrico può essere realizzato in modo sicuro. In massiccia dose eccessiva di preparazioni resistenti ai succhi gastrici o a rilascio prolungato VPA, Tmax può essere ridotta a quasi 20 ore. In un caso, [1] una donna ha presentato 3 ore dopo l'ingestione di un livello non rilevabile (& lt; 2,8 mg / L), ma successivamente mostrato un calo del livello di consapevolezza. A 11 ore, il suo livello era 1.160 mg / L. Il volume di distribuzione (Vd) VPA è 0,1-0,5 L / kg, con la maggior parte dell'agente confinata nello spazio extracellulare. Dopo un sovradosaggio, i siti di legame alle proteine sono saturi, aumentando la frazione libera di VPA e Vd. A normali livelli sierici, vincolante per VPA proteine è superiore al 80-95%. Tuttavia, durante sovradosaggio acuto, quando i siti di legame alle proteine sono saturi, tale percentuale diminuisce. Ad una concentrazione VPA di 40 mg / L, legame con le proteine è di circa il 90%, e ad una concentrazione di 130 mg / L, legame è circa 81%. Concentrazioni superiori a 150 mg / L saturare legame con le proteine, che scende sotto il 70%. In un case report, legame con le proteine è stato solo il 29% per una concentrazione VPA di 451 mg / L. [2] Il legame proteico può anche essere abbassato nei pazienti con uremia. VPA è metabolizzata principalmente nel fegato attraverso la coniugazione a formare un estere glucuronide e attraverso l'ossidazione dai mitocondri. Meno del 5% viene escreto immodificato nelle urine. Molti dei metaboliti sono biologicamente attivi e contribuiscono all'azione anticonvulsivante. Possono anche essere responsabile per la tossicità in corso (ad esempio, il coma persistente) anche se i livelli sierici di VPA tornare alla normalità. metaboliti VPA non sono rappresentati sullo screening del siero VPA. L'emivita di eliminazione per VPA varia da 5 a 20 ore. Essa può essere aumentata nei neonati, nei pazienti con malattia epatica, e in quelli ingerendo una dose eccessiva acuta, in particolare con valproato a rilascio prolungato. L'emivita è 4-14 ore nei bambini, 8-17 ore negli adulti, e fino a 30 ore in quelli con un sovradosaggio acuto. Considerevole variazione interindividuale e variabilità esistono, a seconda se coingestants che possono rallentare motilità gastrointestinale (ad esempio, anticolinergici o oppiacei farmaci) sono state coinvolte. VPA sarà conseguente riduzione della motilità gastrointestinale. Dosaggio e interazioni farmacologiche La dose iniziale può essere basso come 10 mg / kg / die in 2 o 3 dosi divise. Il dosaggio di mantenimento può essere alto come 60 mg / kg / die in 2 o 3 dosi divise. Il range terapeutico è 350-690 mmol / L (50-100 mg / L). Controllo dei sintomi può essere migliorato con livelli superiori a 690 mmol / L (100 mg / L). Lievi sintomi possono verificarsi quando i livelli sono nel range terapeutico. intossicazione grave è probabile che quando i livelli superano i 450 mg / L. I pazienti con livelli superiori a 850 mg / L uniformemente presenti con il coma, e il 63% di essi richiedono l'intubazione. instabilità emodinamica e acidosi metabolica può verificarsi a livelli superiori a 850-1000 mg / L. A causa della prolungata emivita in caso di sovradosaggio, si può prendere più di 3 giorni per i livelli superiori a 1000 mg / L per cadere nel range terapeutico. VPA aumenta i livelli sierici di carbamazepina, fenobarbital e primidone, principalmente inibendo vari citocromo P450 (CYP450) isoenzimi coinvolti nel loro metabolismo. [3] La cimetidina e ranitidina aumentano i livelli di VPA inibendo epatica a funzione mista ossidasi (diminuendo in tal modo il metabolismo VPA). I farmaci che rallentano il tratto gastrointestinale (ad esempio, oppiacei e antistaminici) possono ritardare l'assorbimento di VPA durante coingestion. Meccanismo di tossicità VPA è stato trovato per influenzare l'azione dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA). Diversamente sedativi ipnotici che migliorano l'azione postsinaptica del GABA (ad esempio, fenobarbital e benzodiazepine), VPA sembra aumentare indirettamente la quantità di GABA disponibile per il sistema nervoso centrale (CNS). Studi in vitro hanno dimostrato che il VPA aumenta i livelli di GABA, aumentando l'attività di decarbossilasi dell'acido glutammico e inibendo GABA transaminasi. VPA interagisce con i canali del sodio voltaggio-sensibile. La sua presenza inibisce cottura ripetitivo di neuroni ed è dipendente dalla frequenza. In questo modo, la sua azione è simile a quelli di fenitoina e carbamazepina. Nonostante questo effetto, il blocco di sodio-canale non è pensato per essere alla base della attività anticonvulsivante, e non contribuisce sostanzialmente alla tossicità valproato. VPA altera il metabolismo degli acidi grassi, danneggia la beta-ossidazione (un processo mitocondriale), e interrompe il ciclo dell'urea. Questo porta ad iperammoniemia. [4] tra le altre alterazioni metaboliche. In definitiva, gli effetti d'organo (ad esempio, l'epatite, pancreatite, e compromissione emodinamica) possono essere il risultato di grave tossicità a causa di questi processi metabolici compromessa. Attraverso diversi meccanismi, VPA esaurisce livelli carnitina, con conseguente diminuzione trasporto degli acidi grassi e loro accumulo nel citoplasma. Questo processo può causare lo sviluppo della steatosi epatica.
No comments:
Post a Comment