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SYMBICORT (Budesonide) aerosol [AstraZeneca LP] AVVERTIMENTO Long-acting beta 2 agonisti adrenergici possono aumentare il rischio di morte per asma. Pertanto, quando si trattano pazienti con asma, SYMBICORT & reg; dovrebbe essere utilizzato solo per i pazienti non adeguatamente controllati con altri farmaci per l'asma-Controller (ad esempio dosaggio per via inalatoria corticosteroidi a basso-medio) o la cui gravità della malattia giustifica chiaramente l'inizio del trattamento con due terapie di mantenimento. I dati di un ampio studio statunitense controllato con placebo, che ha confrontato la sicurezza di un'altra lunga durata d'azione beta 2 agonisti adrenergici (salmeterolo) o placebo aggiunto alla consueta terapia dell'asma hanno mostrato un aumento delle morti legate all'asma nei pazienti in trattamento con salmeterolo. Questa constatazione con salmeterolo può rivolgersi al formoterolo (un-lunga durata d'azione beta 2 agonisti adrenergici), uno dei principi attivi in SYMBICORT (vedi AVVERTENZE). DESCRIZIONE SYMBICORT 80 / 4.5 e SYMBICORT 160 / 4,5 ogni contenere budesonide micronizzato e micronizzato formoterolo fumarato diidrato solo per inalazione orale. Una componente attivo di SYMBICORT è budesonide, un corticosteroide designato chimicamente come (RS) -11β, 16α, 17,21-Tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione ciclico 16,17-acetale con butirraldeide. Budesonide è fornito come una miscela di due epimeri (22R e 22S). La formula empirica di budesonide è C 25 H 34 O 6 e il suo peso molecolare è 430.5. La sua formula di struttura è: Budesonide è un bianco a biancastro, insapore, inodore che è praticamente insolubile in acqua e in eptano, scarsamente solubile in etanolo, e liberamente solubile in cloroformio. Il suo coefficiente di ripartizione tra ottanolo e acqua a pH 7,4 è 1,6 x 10 3. L'altra componente attivo di SYMBICORT è formoterolo fumarato diidrato, un selettivo beta 2 agonisti designato chimicamente come (R *, R *) - (e plusmn;) - N - [2-idrossi-5- [1-idrossi-2- [ [2- (4-metossifenil) -1-metiletil] ammino] etil] fenil] formammide, (E) -2-butendioate (2: 1), diidrato. La formula empirica del formoterolo è C 42 H 56 N 4 O 14 e il suo peso molecolare è 840,9. La sua formula di struttura è: Formoterolo fumarato diidrato è una polvere che è leggermente solubile in acqua. Il suo coefficiente di ripartizione ottanolo-acqua a pH 7.4 è 2.6. Il pKa di formoterolo fumarato diidrato a 25 & deg; C è 7.9 per il gruppo fenolico e 9.2 per il gruppo amminico. Ogni 10.2 g SYMBICORT 80 / 4.5 e SYMBICORT 160 / 4,5 canestro è formulato come un hydrofluoroalkane (HFA 227; 1,1,1,2,3,3,3-eptafluoropropano) Automotrice pressurizzato dosato inalatore contenente 120 attuazioni. Dopo il caricamento, ciascun azionamento metri o 91 / 5,1 mcg o 181 / 5,1 mcg dalla valvola e fornisce sia 80 / 4,5 mcg o 160 / 4,5 mcg (budesonide micronizzato / formoterolo fumarato diidrato micronizzato) dall'attuatore. La quantità effettiva di farmaco somministrato al polmone può dipendere da fattori del paziente, come il coordinamento tra azionamento del dispositivo e ispirazione attraverso il sistema di erogazione. SYMBICORT contiene anche povidone K25 USP come agente e polietilene glicole 1000 sospende NF come lubrificante. SYMBICORT deve essere caricata prima di utilizzare per la prima volta attraverso il rilascio di 2 spruzzi di prova in aria lontano dal viso, scuotendo bene per 5 secondi prima di ogni spruzzo. Nei casi in cui l'inalatore non è stato utilizzato per più di 7 giorni o quando è caduto ancora una volta, il primo inalatore agitando bene per 5 secondi prima di ogni spruzzo e rilasciando 2 spruzzi di prova in aria lontano dal viso. FARMACOLOGIA CLINICA Meccanismo di azione SYMBICORT SYMBICORT contiene sia budesonide e formoterolo; Pertanto, i meccanismi di azione di seguito descritte per i singoli componenti applicano a SYMBICORT. Questi farmaci rappresentano due classi di farmaci (un corticosteroide sintetico e selettivo del recettore adrenergico beta 2 agonisti a lunga azione) che hanno effetti diversi su clinica, fisiologico, e gli indici infiammatori di asma. budesonide Budesonide è un corticosteroide anti-infiammatorio che esibisce una potente attività glucocorticoide e debole attività mineralcorticoide. In serie in modelli in vitro e su animali, budesonide ha circa 200 volte maggiore affinità per il recettore dei glucocorticoidi e 1000 volte più elevata potenza antinfiammatoria topica di cortisolo (ratto croton saggio edema dell'orecchio olio). Come misura di attività sistemica, budesonide è 40 volte più potente di cortisolo quando somministrato per via sottocutanea e 25 volte più potente quando somministrato per via orale nel dosaggio involuzione ratto timo. Negli studi del recettore dei glucocorticoidi di affinità, la forma 22R di budesonide è stato due volte più attivo come epimero 22S. Studi in vitro hanno indicato che le due forme di budesonide non interconversione. L'infiammazione è un componente importante nella patogenesi dell'asma. I corticosteroidi hanno una vasta gamma di attività inibitoria nei confronti più tipi di cellule (ad esempio mastociti, eosinofili, neutrofili, macrofagi e linfociti) e mediatori (ad esempio l'istamina, eicosanoidi, leucotrieni e citochine) coinvolti nell'infiammazione allergica e non allergica mediata. Queste azioni anti-infiammatori di corticosteroidi può contribuire alla loro efficacia in asma. Studi in pazienti asmatici hanno mostrato un favorevole rapporto tra l'attività antinfiammatoria topica ed effetti sistemici dei corticosteroidi in un ampio intervallo di dosi di budesonide. Ciò si spiega con una combinazione di un effetto relativamente elevato locale anti-infiammatori, effetto di primo passaggio epatico degradazione del oralmente assorbita farmaco (85-95%), e la bassa potenza dei metaboliti formati. formoterolo Formoterolo fumarato è una lunga durata d'azione selettivo beta 2 agonisti adrenergici (beta 2 agonisti) con una rapida insorgenza d'azione. Inalazione formoterolo fumarato agisce localmente nel polmone come un broncodilatatore. Studi in vitro hanno dimostrato che il formoterolo ha più di 200 volte maggiore attività agonista a beta 2 recettori rispetto alla beta 1 recettori. La selettività in vitro legame beta 2 - over beta 1 - adrenoceptors è maggiore per formoterolo che per albuterolo (5 volte), mentre salmeterolo ha un rapporto più elevato (3 volte) beta 2 - selectivity di formoterolo. Anche se i beta 2 recettori sono i recettori adrenergici predominanti nella muscolatura liscia bronchiale e beta 1 recettori sono i recettori predominanti nel cuore, ci sono anche i beta 2 recettori nel cuore umano che comprende il 10% -50% del totale beta-adrenergici recettori. La precisa funzione di questi recettori non è stata stabilita, ma si sollevano la possibilità che anche altamente selettivo beta 2 agonisti possono avere effetti cardiaci. Gli effetti farmacologici di farmaci beta-2 adrenergico agonisti, inclusi formoterolo, sono almeno in parte attribuibile alla stimolazione della ciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione di adenosina trifosfato (ATP) per ciclico-3 ', 5'-monofosfato adenosina (AMP ciclico). L'aumento dei livelli di AMP ciclico causano rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e inibizione del rilascio di mediatori di ipersensibilità immediata dalle cellule, in particolare dai mastociti. In vitro dimostrano che formoterolo è un inibitore del rilascio di mediatori dei mastociti, come l'istamina e leucotrieni, dal polmone umano. Formoterolo inibisce anche indotta da istamina plasmatica di albumina stravaso in cavie anestetizzati e inibisce allergene-indotta eosinofili afflusso nei cani con delle vie aeree iper-reattività. La rilevanza di questi in risultati in vitro e su animali per l'uomo è sconosciuto. Farmacologia Animal Gli studi condotti su animali da laboratorio (maialino, roditori e cani) hanno dimostrato l'insorgenza di aritmie cardiache e morte improvvisa (con evidenza istologica di necrosi miocardica) quando i beta-agonisti e metilxantine vengono somministrati contemporaneamente. Il significato clinico di questi risultati non è nota. farmacocinetica SYMBICORT In uno studio a dose singola, dosi superiori a quelle raccomandate di SYMBICORT (12 inalazioni di SYMBICORT 160 / 4,5 mcg) sono stati somministrati a pazienti con asma moderata. Le concentrazioni plasmatiche di picco di budesonide di 4,5 nmol / L si è verificato a 20 minuti seguenti concentrazioni di dosaggio e di picco per formoterolo di 136 pmol si è verificato a 10 minuti dopo la somministrazione. Circa l'8% della dose inalata di formoterolo è stato recuperato nelle urine come farmaco immodificato. Questo studio ha anche dimostrato che l'esposizione sistemica complessiva di budesonide dal SYMBICORT è stato di circa il 30% inferiori rispetto a budesonide per via inalatoria tramite un inalatore per polvere secca (DPI) alla stessa dose erogata. Dopo la somministrazione di SYMBICORT, l'emivita del componente budesonide era 4,7 ore e per il formoterolo componente era 7,9 ore. In uno studio a dose ripetuta, la massima dose raccomandata di SYMBICORT (160 / 4,5 mcg, 2 inalazioni due volte al giorno) è stato somministrato a pazienti con asma moderata e soggetti sani per una settimana. Le concentrazioni plasmatiche di picco di budesonide (1.2 nmol / L) e formoterolo (28 pmol / l) si è verificato a 21 e 10 minuti, rispettivamente, nei pazienti asmatici. Le concentrazioni plasmatiche di picco di budesonide e formoterolo sono stati superiori di circa il 30 al 40% in soggetti sani rispetto a quella nei pazienti asmatici. Tuttavia, l'esposizione sistemica totale era paragonabile a quella nei pazienti asmatici. In seguito alla somministrazione di SYMBICORT (160 / 4,5 mcg, due o quattro inalazioni due volte al giorno) per cinque giorni in soggetti sani, le concentrazioni plasmatiche di budesonide e formoterolo in generale aumentano in proporzione alla dose. Inoltre, in questo studio, l'indice di accumulo per il gruppo che ha ricevuto due inalazioni due volte al giorno è stato 1,32 per budesonide e formoterolo 1.77 per. Popolazioni speciali geriatrico La farmacocinetica di SYMBICORT nei pazienti geriatrici non sono stati specificamente studiati. pediatrico Le concentrazioni plasmatiche di budesonide sono stati misurati dopo la somministrazione di 4 inalazioni di SYMBICORT 160 / 4,5 mcg in uno studio a dose singola in pazienti pediatrici con asma, 6-11 anni di età. L'urina è stato raccolto per la determinazione del formoterolo escrezione. Le concentrazioni budesonide picco di 1,4 nmol / L si è verificato a 20 minuti dopo la somministrazione. Circa il 3,5% della dose erogata formoterolo è stato recuperato nelle urine come formoterolo invariato. Questo studio ha anche dimostrato che l'esposizione sistemica complessiva di budesonide dal SYMBICORT è stato di circa il 30% inferiori rispetto a budesonide per via inalatoria tramite un inalatore di polvere secca che è stata valutata anche alla stessa dose erogata. Sesso / Race Non sono stati condotti studi specifici per esaminare gli effetti di genere e di razza sulla farmacocinetica di SYMBICORT. Analisi farmacocinetica di popolazione dei dati SYMBICORT indicano che il sesso non influisce sulla farmacocinetica di budesonide e formoterolo. Non si possono trarre conclusioni sull'effetto della gara a causa del basso numero di non caucasici valutati per PK. Insufficienza renale o epatica Non vi sono dati riguardanti l'uso specifico di SYMBICORT in pazienti con insufficienza epatica o renale. ridotta funzionalità epatica può influenzare l'eliminazione di corticosteroidi. Budesonide farmacocinetica è stata colpita da funzionalità epatica compromessa come evidenziato da una disponibilità sistemica raddoppiato dopo l'ingestione orale. La budesonide farmacocinetica endovenosa è stato, tuttavia, simile nei pazienti cirrotici e nei soggetti sani. Dati specifici con formoterolo non è disponibile, ma dal momento che formoterolo viene eliminato principalmente tramite metabolismo epatico, un aumento dell'esposizione si può aspettare nei pazienti con insufficienza epatica grave. Interazioni farmacologiche Uno studio crossover a dose singola è stato condotto per confrontare la farmacocinetica di otto inalazioni di quanto segue: budesonide, formoterolo e budesonide più formoterolo somministrato in concomitanza. I risultati dello studio hanno indicato che non vi era alcuna evidenza di una interazione farmacocinetica tra i due componenti di SYMBICORT. Ketoconazolo, un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4 (CYP3A4), il principale enzima metabolico per i corticosteroidi, un aumento dei livelli plasmatici di budesonide per via orale ingerito. Alle dosi raccomandate, cimetidina ha avuto un effetto lieve ma clinicamente significativo sulla farmacocinetica di budesonide per via orale. Non sono stati effettuati studi di interazione tra farmaci specifici con formoterolo. budesonide Assorbimento budesonide per via orale per via inalatoria è rapidamente assorbito nei polmoni e la concentrazione di picco è di solito raggiungibile in 20 minuti. Dopo somministrazione orale di budesonide, la concentrazione plasmatica di picco è stato raggiunto in circa 1 a 2 ore e la disponibilità sistemica assoluta era 6-13%, a causa di metabolismo di primo passaggio. In contrasto, la maggior parte della budesonide erogata ai polmoni è stato assorbito. In soggetti sani, il 34% della dose erogata è stato depositato nel polmone (valutata con il metodo della concentrazione plasmatica e utilizzando un budesonide contenente polvere secca inalatore) con una disponibilità sistemica assoluta del 39% della dose erogata. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state di picco di budesonide amministrato da DPI negli adulti con asma in media 0,6 e 1,6 nmol / L alla dose di 180 mcg e 360 mcg due volte al giorno, rispettivamente. Nei pazienti asmatici, budesonide ha mostrato un aumento lineare AUC e Cmax con l'aumentare della dose sia dopo una singola dose e ripetuto dosaggio di budesonide per via inalatoria. Distribuzione Il volume di distribuzione di budesonide era circa 3 L / kg. E 'stato 85-90% legato alle proteine plasmatiche. Legame con le proteine è stata costante nel range di concentrazione (1-100 nmol / L) ottenuto con, e superiore, raccomandato dosi per via inalatoria. Budesonide ha mostrato poco o nessun legame con globulina legante i corticosteroidi. Budesonide rapidamente equilibrata con globuli rossi in un modo indipendente dalla concentrazione con un rapporto sangue / plasma di circa 0,8. Metabolismo Studi in vitro con omogenati di epatociti umani hanno dimostrato che la budesonide è stato rapidamente e ampiamente metabolizzato. Due principali metaboliti si formano attraverso il citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4 (CYP3A4) catalizzato biotrasformazione sono stati isolati e identificati come 16α-idrossiprednisolone e 6β-idrossibudesonide. L'attività corticosteroide di ciascuno di questi due metaboliti era inferiore all'1% di quella del composto progenitore. Non sono state rilevate differenze qualitative tra il in vitro e nei modelli metabolici vivo. Trascurabile inattivazione metabolica è stata osservata in preparazioni di polmone e di siero umano. Escrezione / eliminazione Budesonide è stata escreta nelle urine e le feci sotto forma di metaboliti. Circa il 60% di una dose per via endovenosa radiomarcato è stato recuperato nelle urine. No budesonide invariato è stata rilevata nelle urine. La forma 22R di budesonide è stata liberata da preferenzialmente fegato con clearance sistemica di 1,4 L / min vs. 1.0 L / min per la forma 22S. L'emivita, 2 o 3 ore, era lo stesso per entrambe epimeri ed era indipendente dalla dose. formoterolo Assorbimento formoterolo per via inalatoria viene rapidamente assorbito; Le concentrazioni plasmatiche di picco sono generalmente raggiunte al primo tempo di campionamento di plasma, entro 5-10 minuti dopo la somministrazione. Come per molti prodotti farmaceutici per inalazione orale, è probabile che la maggior parte del formoterolo inalazione erogata viene ingerito e quindi assorbito dal tratto gastrointestinale. Distribuzione Oltre la gamma di concentrazione di 10-500 nmol / L, legame alle proteine plasmatiche per la RR e SS enantiomeri di formoterolo è stato 46 e 58%, rispettivamente. Le concentrazioni di formoterolo utilizzati per valutare il legame alle proteine plasmatiche sono stati superiori a quelli raggiunti nel plasma dopo l'inalazione di una singola dose di 54 mcg. Metabolismo ed escrezione Il metabolismo e l'escrezione di formoterolo sono stati studiati in 4 soggetti sani a seguito della somministrazione contemporanea di radiomarcata formoterolo attraverso le vie orali e IV. In questo studio, il 62% del formoterolo radioattivo è stata escreta nelle urine, mentre il 24% è stato eliminato nelle feci. Il metabolismo primario di formoterolo è di glucuronidazione diretta e da O-demetilazione seguita dalla coniugazione di metaboliti inattivi. percorsi metabolici secondari comprendono deformilazione e coniugazione solfato. CYP2D6 e CYP2C sono stati identificati come i responsabili per O-demetilazione. farmacodinamica SYMBICORT In uno studio cross-over monodose che coinvolge 201 pazienti con persistente asma, trattamenti monodose di 4,5, 9, e 18 mcg di formoterolo in combinazione con 320 mcg di budesonide distribuito mediante SYMBICORT sono stati confrontati con budesonide 320 mcg da solo. miglioramenti dose-ordinate in FEV1 sono stati dimostrati se confrontato con budesonide. ECG e campioni di sangue per il glucosio e potassio sono stati ottenuti dopo la somministrazione. Per SYMBICORT, piccoli incrementi medi della glicemia e diminuisce a livelli sierici di potassio (0,44 mmol / L e -0.18 mmol / L alla dose più elevata, rispettivamente) sono stati osservati con dosi crescenti di formoterolo, rispetto alla budesonide. In ECG, SYMBICORT prodotto piccola dose-correlata incrementi medi della frequenza cardiaca (circa 3 bpm alla dose più elevata), e gli intervalli QTc (3-6 msec) rispetto alla sola budesonide. Nessun soggetto aveva un valore QT o QTc ≥ 500 msec. Negli Stati Uniti, cinque di 12 settimane, controllato con placebo e attivo-studi hanno valutato 2152 pazienti di età compresa tra 12 e più anziani con asma. effetti farmacodinamici sistemici di formoterolo (frequenza cardiaca / polso, pressione arteriosa, intervallo QTc, potassio e glucosio) erano simili nei pazienti trattati con SYMBICORT rispetto ai pazienti trattati con formoterolo inalazione della polvere secca 4,5 mcg, 2 inalazioni due volte al giorno. Nessun paziente ha avuto un valore di QT o QTc ≥ 500 msec durante il trattamento. In 3 studi controllati con placebo negli adolescenti e negli adulti con asma di età compresa tra 12 anni e più, per un totale di 1232 pazienti (553 pazienti nel gruppo SYMBICORT) aveva valutabili continuo di 24 ore di monitoraggio elettrocardiografico. Nel complesso, non vi erano differenze importanti nella presenza di ectopia ventricolare o sopraventricolare e nessuna evidenza di aumento del rischio di aritmia clinicamente significativa nel gruppo SYMBICORT rispetto al placebo. Nel complesso, gli effetti clinicamente importanti sulla asse HPA, come misurato da cortisolo urinario di 24 ore, sono stati osservati per adulti SYMBICORT trattati o pazienti adolescenti a dosi fino a 640/18 mcg / die rispetto a budesonide. budesonide Per confermare che l'assorbimento sistemico non è un fattore significativo l'efficacia clinica di budesonide inalato, uno studio clinico in pazienti con asma è stata eseguita confrontando 400 budesonide mcg somministrato attraverso una pressurizzato inalatore predosato con un distanziale a 1400 mcg di budesonide orale e placebo . Lo studio ha dimostrato l'efficacia di budesonide per via inalatoria, ma non ingerito per via orale budesonide nonostante livelli sistemici comparabili. Così, l'effetto terapeutico di dosi convenzionali di budesonide inalato oralmente sono ampiamente spiegata dalla sua azione diretta sulle vie respiratorie. budesonide inalata ha dimostrato di diminuire reattività delle vie aeree a diversi modelli challenge, tra istamina, metacolina, metabisolfito di sodio, e adenosina monofosfato in pazienti con vie aeree iperattive. La rilevanza clinica di questi modelli non è certa. Il pretrattamento con budesonide per via inalatoria, 1600 mcg al giorno (800 mcg due volte al giorno) per 2 settimane ha ridotto l'acuta (precoce fase di reazione) e ritardato (reazione tardiva fase) diminuirà del FEV1 dopo sfida inalata allergene. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi per via inalatoria sono legati alla esposizione sistemica di tali farmaci. Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che in adulti e bambini con asma l'esposizione sistemica alla budesonide è inferiore con SYMBICORT confrontato con budesonide per via inalatoria somministrato alla stessa dose erogata tramite un inalatore di polvere secca (vedi farmacologia clinica farmacocinetica, SYMBICORT). Pertanto, gli effetti sistemici (asse HPA e la crescita) di budesonide erogata da SYMBICORT ci si aspetterebbe di essere superiore a quello che viene riportato per budesonide per via inalatoria quando somministrato a dosi comparabili con l'inalatore di polvere secca (vedi PRECAUZIONI, pediatrico Usa). Gli effetti della budesonide per via inalatoria somministrati tramite un inalatore di polvere secca sull'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) sono stati studiati in 905 adulti e 404 pazienti pediatrici con asma. Per la maggior parte dei pazienti, la capacità di aumentare la produzione di cortisolo in risposta allo stress, come valutato dal cosintropina (ACTH) test di stimolazione, è rimasta intatta con il trattamento budesonide alle dosi raccomandate. Per i pazienti adulti trattati con 100, 200, 400, o 800 mcg due volte al giorno per 12 settimane, 4%, 2%, 6% e 13%, rispettivamente, hanno avuto un anormale stimolato risposta del cortisolo (picco di cortisolo & lt; 14,5 mcg / dL valutato mediante cromatografia liquida seguente test breve cosintropina) rispetto all'8% dei pazienti trattati con placebo. Risultati simili sono stati ottenuti in pazienti pediatrici. In un altro studio negli adulti, dosi di 400, 800 e 1600 mcg di budesonide per via inalatoria due volte al giorno per 6 settimane sono stati esaminati; 1600 mcg due volte al giorno (due volte la dose massima raccomandata) ha comportato una riduzione del 27% del cortisolo stimolato (ACTH infusione di 6 ore al giorno), mentre 10 mg di prednisone ha comportato una riduzione del 35%. In questo studio, nessun paziente budesonide a dosi di 400 e 800 mcg due volte al giorno ha incontrato il criterio per una risposta anormale stimolata cortisolo (picco di cortisolo & lt; 14,5 mcg / dL valutata mediante cromatografia liquida) dopo infusione ACTH. Un open-label, a lungo termine di follow-up di 1133 pazienti per un massimo di 52 settimane ha confermato l'effetto minimo sulla dell'asse HPA (basale e stimolata cortisolo plasmatico) di budesonide quando somministrato alle dosi raccomandate. Nei pazienti che erano stati precedentemente orale steroidi-dipendente, l'uso di budesonide a dosi raccomandate è stato associato con un più alto stimolato risposta del cortisolo rispetto al basale dopo 1 anno di terapia. formoterolo Mentre l'effetto farmacodinamico è tramite stimolazione dei recettori beta-adrenergici; eccessiva attivazione di questi recettori comunemente conduce alla tremori scheletrico muscolare e crampi, insonnia, tachicardia, diminuzione del potassio plasmatico, e aumenti di glucosio nel plasma. formoterolo per via inalatoria, come altri farmaci agonisti beta-adrenergici, in grado di produrre effetti e gli effetti sulla glicemia e / o potassio sierico (vedere PRECAUZIONI, Generale) cardiovascolari dose-correlati. Per SYMBICORT, questi effetti sono dettagliati nella farmacologia clinica sezione farmacodinamica, SYMBICORT. L'utilizzo di lunga durata d'azione beta 2 agonisti adrenergici droga può causare tolleranza broncoprotettivo ed effetti broncodilatatore. Rebound iper-reattività bronchiale dopo la sospensione di lunga durata d'azione beta-agonisti terapia cronica non è stato osservato. Studi clinici SYMBICORT è stato studiato in pazienti con asma a 12 anni di età e anziani. In due studi clinici di confronto SYMBICORT con i singoli componenti, i miglioramenti nella maggior parte endpoint di efficacia sono risultati maggiori con SYMBICORT che con l'uso di una budesonide o formoterolo da solo. Inoltre, uno studio clinico ha mostrato risultati simili tra SYMBICORT e l'uso concomitante di budesonide e formoterolo a dosi da inalatori separati corrispondente. La sicurezza e l'efficacia di SYMBICORT sono state dimostrate in due, in doppio cieco, studi randomizzati controllati con placebo USA clinici che hanno coinvolto 1076 pazienti di 12 anni di età e anziani. Fissi dosaggi Symbicort di 160/9 mcg, e 320/9 mcg due volte al giorno (ogni dose somministrata come 2 inalazioni dei 80 / 4.5- e 160 punti di forza / 4,5 mcg, rispettivamente) sono stati confrontati con i monocomponenti (budesonide e formoterolo) e placebo per fornire informazioni su un dosaggio appropriato per coprire una gamma di gravità dell'asma. Studio 1: Studio clinico con SYMBICORT 160 / 4.5 Questo studio di 12 settimane ha valutato 596 pazienti di 12 anni di età e anziani mettendo a confronto: SYMBICORT 160 / 4,5 mcg, l'associazione libera di budesonide 160 mcg più formoterolo 4,5 mcg in inalatori separati, budesonide 160 mcg, formoterolo 4,5 mcg, e placebo; ogni somministrati come 2 inalazioni due volte al giorno. Lo studio ha incluso un periodo di run-in di 2 settimane con budesonide 80 mcg, 2 inalazioni due volte al giorno. La maggior parte dei pazienti avevano da moderata a grave asma e stavano usando moderate ad alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria prima dell'ingresso nello studio. La randomizzazione è stata stratificata per un precedente trattamento con corticosteroidi per via inalatoria (71,6% sul moderato e il 28,4% su corticosteroidi ad alte dosi per via inalatoria). Media percentuale prevista FEV1 al basale era 68,1% ed era simile tra i gruppi di trattamento. Gli endpoint di efficacia co-primari erano di 12 ore alla media dopo la somministrazione FEV1 alla settimana 2, e pre-dose di FEV1 media nel corso dello studio. Lo studio ha anche richiesto che i pazienti che soddisfacevano un asma peggioramento criterio predefinito essere ritirate. L'asma pre-definito peggioramento criteri sono stati: una riduzione clinicamente importante del FEV1 o picco di flusso espiratorio (PEF), aumento dell'uso salbutamolo salvataggio, il risveglio notturno a causa di asma, l'intervento di emergenza o di ricovero in ospedale a causa di asma, o richiesta di farmaci per l'asma non consentita dal protocollo. Per il criterio di risveglio notturno a causa di asma, i pazienti sono stati autorizzati a rimanere nello studio a discrezione dello sperimentatore, se nessuno degli altri criteri di asma peggioramento sono state soddisfatte. La percentuale di pazienti ritiro a causa di o soddisfare i criteri predefiniti per peggioramento dell'asma è mostrato nella tabella 1. Tabella 1 - Il numero e la percentuale di pazienti ritiro a causa di o soddisfare criteri predefiniti per il peggioramento dell'asma (Studio 1) SYMBICORT 160 / 4,5 (N = 124) Budesonide 160 mcg più formoterolo 4,5 mcg (N = 115) Budesonide 160 mcg (N = 109) * Tali criteri sono stati valutati su base giornaliera indipendentemente dalla tempistica della visita clinica, ad eccezione di FEV 1 che è stata valutata ad ogni visita clinica. † criteri individuali sono indicati per i pazienti che soddisfano ogni caso l'asma predefinito, indipendentemente dallo stato di ritiro. ‡ Per il criterio di risveglio notturno a causa di asma, i pazienti sono stati autorizzati a rimanere nello studio a discrezione dello sperimentatore, se nessuno degli altri criteri sono stati soddisfatti. Variazione percentuale media dal basale del FEV1 misurata immediatamente prima del dosaggio (pre-dose) per 12 settimane è visualizzato in figura 1. Poiché questo studio ha utilizzato criteri di astinenza predefiniti per peggioramento dell'asma, che ha causato un tasso di ritiro differenziale nei gruppi di trattamento, pre-dose FEV1 risultati all'ultimo visita di studio disponibili (fine del trattamento, EOT) sono anche previste. I pazienti trattati con SYMBICORT 160 / 4,5 mcg era significativamente maggiore miglioramenti medi rispetto al basale pre-dose FEV1 alla fine del trattamento (0,19 L, 9,4%) rispetto al budesonide 160 mcg (0,10 L, 4,9%), formoterolo 4,5 mcg (-0.12 L , -4,8%), e placebo (-0.17 L, -6,9%). Figura 1 - percentuale media variazione rispetto al basale pre-dose FEV1 nell'arco di 12 settimane (Studio 1) L'effetto di SYMBICORT 160 / 4,5 mcg 2 inalazioni due volte al giorno su selezionati variabili di efficacia secondaria, tra mattina e sera PEF, l'uso di salvataggio salbutamolo, e sintomi di asma più di 24 ore su una scala 0-3 è riportato nella Tabella 2. Tabella 2 - Valori medi di variabili di efficacia secondaria selezionati (Studio 1) SYMBICORT 160 / 4,5 (N * = 124) Budesonide 160 mcg più formoterolo 4,5 mcg (N * = 115) * Numero di pazienti (N) varia leggermente a causa del numero di pazienti per i quali erano disponibili dati per ciascuna variabile. I risultati riportati si basano su ultimi dati disponibili per ogni variabile. L'impatto personale dell'asma sulla salute connessi qualità di vita dei pazienti è stata valutata attraverso l'uso del standardizzato Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ (S)) (sulla base di una scala di 7 punti dove 1 = impairment massimo e 7 = no impairment). I pazienti trattati con SYMBICORT 160 / 4.5 hanno avuto un miglioramento clinicamente significativo nella qualità complessiva specifici per l'asma della vita, come definito da una differenza media tra i gruppi di trattamento di & gt; 0,5 punti nel cambiamento dal basale del punteggio AQLQ generale (differenza nel punteggio AQLQ di 0,70 [95 % CI 0.47, 0.93] rispetto al placebo). Studio 2: Studio clinico con SYMBICORT 80 / 4.5 Questo studio di 12 settimane era simile nel design a Studio 1, e comprendeva 480 pazienti di 12 anni di età e anziani. Questo studio ha confrontato: SYMBICORT 80 / 4,5 mcg, budesonide 80 mcg, formoterolo 4,5 mcg, e placebo; ogni somministrati come 2 inalazioni due volte al giorno. Lo studio ha incluso un periodo di run-in di 2 settimane con placebo. La maggior parte dei pazienti avevano da lieve a moderata asma e stavano usando bassa a moderata dosi di corticosteroidi per via inalatoria prima dell'ingresso nello studio. Media percentuale prevista FEV1 al basale era 71,3% ed era simile tra i gruppi di trattamento. variabili di efficacia ed endpoint erano identici a quelli nello Studio 1. La percentuale di pazienti ritiro a causa di o soddisfare i criteri predefiniti per peggioramento dell'asma è mostrato nella Tabella 3. Il metodo di valutazione e criteri utilizzati erano identici a quello in studio 1. Tabella 3 - Il numero e la percentuale di pazienti ritiro a causa di o soddisfare criteri predefiniti per il peggioramento dell'asma (Studio 2) SYMBICORT 80 / 4,5 (N = 123) Budesonide 80 mcg (N = 121) * Tali criteri sono stati valutati su base giornaliera indipendentemente dalla tempistica della visita clinica, ad eccezione di FEV 1 che è stata valutata ad ogni visita clinica. † criteri individuali sono indicati per i pazienti che soddisfano ogni caso l'asma predefinito, indipendentemente dallo stato di ritiro. ‡ Per il criterio di risveglio notturno a causa di asma, i pazienti sono stati autorizzati a rimanere nello studio a discrezione dello sperimentatore, se nessuno degli altri criteri sono stati soddisfatti. Variazione percentuale media rispetto al basale pre-dose FEV 1 per 12 settimane viene visualizzato nella Figura 2. Figura 2 - Variazione media percentuale rispetto al basale in pre-dose FEV 1 per 12 settimane (studio 2) I risultati di efficacia per gli altri endpoint secondari, tra cui la qualità della vita, sono risultati simili a quelli osservati nello Studio 1. Inizio e la durata d'azione e la progressione della Miglioramento controllo dell'asma L'inizio di azione e la progressione del miglioramento del controllo dell'asma sono stati valutati in studi clinici registrativi 2. Il tempo mediano di insorgenza di broncodilatazione clinicamente significativa (& gt; 15% di miglioramento del FEV1) è stato visto in 15 minuti. miglioramento massima del FEV1 si è verificata entro 3 ore, e clinicamente significativo miglioramento è stato mantenuto nel corso di 12 ore. Le figure 3 e 4 mostrano la variazione percentuale dal basale del FEV 1 dopo la dose più di 12 ore il giorno della randomizzazione e l'ultimo giorno di trattamento per Studio 1. Riduzione dei sintomi di asma e in uso salvataggio salbutamolo, così come il miglioramento nella mattina e sera PEF, si è verificato entro 1 giorno della prima dose di SYMBICORT; miglioramento in queste variabili è stata mantenuta per 12 settimane di terapia. Dopo la dose iniziale di SYMBICORT, FEV1 nettamente migliorata durante le prime 2 settimane di trattamento, ha continuato a mostrare un miglioramento alla valutazione Settimana 6, ed è stato mantenuto fino alla settimana 12 per entrambi gli studi. No diminuzione l'effetto broncodilatatore di 12 ore è stata osservata sia con SYMBICORT 80 / 4,5 mcg o SYMBICORT 160 / 4,5 mcg come valutato dal FEV1 dopo 12 settimane di terapia o presso l'ultima visita a disposizione. FEV 1 dati da Studio 1 valutazione SYMBICORT 160 / 4,5 mcg vengono visualizzati nelle figure 3 e 4. Figura 3 - percentuale media cambiamento dal basale del FEV1 nel giorno della randomizzazione (Studio 1) Figura 4 - percentuale media cambiamento dal basale del FEV1 alla fine del trattamento (Studio 1) INDICAZIONI E USO SYMBICORT è indicato per il trattamento di mantenimento a lungo termine di asma nei pazienti di 12 anni di età e anziani. Long-acting beta 2 agonisti adrenergici possono aumentare il rischio di morte per asma (vedi AVVERTENZE). Pertanto, quando si trattano pazienti con asma, SYMBICORT deve essere utilizzato solo per i pazienti non adeguatamente controllati con altri farmaci per l'asma-Controller (ad esempio, basso-medio dosaggio corticosteroidi per via inalatoria) o la cui gravità della malattia giustifica chiaramente l'inizio del trattamento con due terapie di mantenimento. SYMBICORT non è indicato nei pazienti in cui l'asma può essere gestito con successo da corticosteroidi per via inalatoria con uso occasionale di inalatori, beta breve durata d'azione 2 agonisti. SYMBICORT non è indicato per il sollievo di broncospasmo acuto. CONTROINDICAZIONI SYMBICORT è controindicato nel trattamento primario dello stato asmatico o di altri episodi acuti di asma in cui sono richieste misure intensive. Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli ingredienti in SYMBICORT controindicazione suo utilizzo. AVVERTENZE Long-acting beta 2 agonisti adrenergici possono aumentare il rischio di morte per asma. Il significato clinico di questi risultati non è nota. Il contributo della malattia di base e / o il trattamento con corticosteroidi prima del rischio non è noto anche. In caso di esposizione al morbillo, la profilassi con può essere indicato in pool di immunoglobuline per via intramuscolare (IG). (Vedi le rispettive foglietti illustrativi per la completa VZIG e IG informazioni di prescrizione). Se la varicella, il trattamento con agenti antivirali può essere considerato. PRECAUZIONI Generale La diminuzione dei livelli sierici di potassio è solitamente transitoria, che non richiedono la supplementazione. Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere istruiti a leggere la Guida Farmaco accompagnamento con ogni nuova prescrizione e ricarica. Non è una comunicazione di tutti i possibili effetti negativi o destinati. La dose raccomandata non deve essere superata. Interazioni farmacologiche Pertanto, i pazienti con asma non dovrebbero normalmente essere trattati con beta-bloccanti. In questa impostazione, cardioselettivi beta-bloccanti potrebbero essere considerate, anche se dovrebbero essere somministrati con cautela. Diuretici: I cambiamenti ECG e / o ipopotassiemia che possono derivare dalla somministrazione di diuretici nonpotassium risparmiatori (come loop o diuretici tiazidici) possono essere acutamente peggiorati da beta-agonisti, soprattutto quando si supera la dose raccomandata di beta-agonisti. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità budesonide formoterolo Gravidanza Effetti teratogeni: Gravidanza di categoria C Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. budesonide Effetti teratogeni formoterolo Effetti teratogeni Effetti non teratogeno Iposurrenalismo può verificarsi nei bambini nati da madri che ricevevano corticosteroidi durante la gravidanza. Questi lattanti devono essere attentamente osservate. Le madri che allattano uso pediatrico Usa Geriatric REAZIONI AVVERSE ipokaliemia; iperglicemia; SOVRADOSAGGIO budesonide formoterolo DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Usa Geriatric FORNITURA Conservare l'inalatore con il boccaglio verso il basso. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Evitare di spruzzare negli occhi. Contenuto sotto pressione. Non forare o incenerire. Non gettare mai il contenitore nel fuoco o inceneritore. Medication Guide Ci possono essere nuove informazioni. Potrebbe essere necessario un trattamento diverso. Ottenere assistenza medica di emergenza se: hanno problemi di cuore avere la pressione alta hanno problemi di tiroide avere problemi al fegato sono in stato di gravidanza o sta pianificando una gravidanza. in periodo di allattamento. aumento della pressione sanguigna problemi agli occhi, tra cui il glaucoma e la cataratta. rallentamento della crescita nei bambini. Dire al vostro fornitore di assistenza sanitaria di qualsiasi effetto indesiderato che ti dà fastidio o che non va via. Potrebbe essere pericoloso. Se desiderate maggiori informazioni, parlare con il vostro medico o il farmacista. Se avete domande, si rivolga al medico o al farmacista. Non ingoiare. Questo farmaco guida è stato approvato dalla statunitense Food and Drug Administration
